在2023年的醫藥領域裏，最耀眼的“明星”莫過於以諾和諾德(NVO.US)旗下司美格魯肽和禮來(LLY.US)旗下替爾泊肽爲代表的GLP-1類減肥藥物。在火爆的市場需求助推之下，諾和諾德和禮來的股價也實現了大幅上漲。
市場預計，減肥藥市場規模有望在2030年左右達到千億美元。更多玩家將進入這一市場，各種各樣的新款減肥藥也將讓競爭變得更加激烈。不過，諾和諾德和禮來有望憑藉已取得的先發優勢，在未來一段時間之中繼續統治這一令人垂涎的市場。
一、諾和諾德、禮來——佔得先機
1、諾和諾德
作爲引領這股減肥藥熱潮的製藥商，諾和諾德股價今年以來漲近54%。這家丹麥製藥商目前的市值已達到約4590億美元，而丹麥在2022年全年的國內生產總值(GDP)爲3954億美元，真可謂“富可敵國”。
諾和諾德所研發的司美格魯肽(Semagelutide)是一種GLP-1(胰高糖素樣肽-1)受體激動劑。據悉，該藥物通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，並能夠延緩胃排空，通過中樞性的食慾抑制減少進食量，從而達到降低血糖、減肥等作用。
司美格魯肽的迅速走紅，與名人“帶貨”密不可分。2022年10月，特斯拉首席執行官埃隆·馬斯克在推特上公開稱，自己靠定期禁食和服用司美格魯肽，在一個月內減重9公斤。在“打一針就能瘦下來”的誘惑以及馬斯克等名人的帶動下，司美格魯肽迅速風靡全世界，成爲“減肥神藥”。
諾和諾德目前共有三款司美格魯肽產品在售，分別是Ozempic(注射用降糖藥)，Wegovy(注射用減重藥)和Rybelsus(口服降糖藥)。其中最受追捧的是在2021年陸續在美國、歐盟等多個國家和地區獲批減重適應症的Wegovy。Wegovy在試驗中表現出減輕受試者體重的優越性，STEP1研究表明，試驗參與者使用Wegovy 68周後，體重平均減輕14.9%。
諾和諾德的財報顯示，該公司今年前三個季度的銷售額累計達1663.98億丹麥克朗。其中，Ozempic銷售額同比增長53%至656.53億丹麥克朗，Wegovy銷售額同比增長481%至217.29億丹麥克朗，Rybelsus銷售額同比增長77%至128.40億丹麥克朗。這三款司美格魯肽產品的銷售額合計達約1002億丹麥克朗(約合148億美元)，佔該公司整體銷售額的逾60%。
基於前三季度的良好業績，諾和諾德在財報中上調了全年銷售額和營業利潤預期，預計全年銷售額增長32%至38%(此前預期爲27%至33%)，營業利潤增長40%至46%(此前預期爲31%至37%)。諾和諾德表示，該指引反映了北美業務和國際業務的銷售增長預期，主要受到基於GLP-1的糖尿病和肥胖症治療藥物銷售增長的推動。
值得一提的是，司美格魯肽似乎表現出了成爲“萬能藥”的潛力。今年10月，諾和諾德宣佈，提前終止司美格魯肽治療患有2型糖尿病患者的腎臟損傷和慢性腎病的三期臨牀試驗，原因是中期分析顯示該試驗取得成功。諾和諾德表示，停止試驗的決定是基於獨立數據監測委員會的建議，該委員會認爲，臨牀試驗中期的分析結果達到預先設定的標準，可以提前終止試驗。
11月發佈的一篇論文顯示，司美格魯肽將患有心臟病的肥胖和超重人羣心臟病發作和中風等事件的風險降低了20%。在更早的8月，諾和諾德公佈了3期STEP HFpEF試驗的結果。該試驗評估了每週2.4 mg司美格魯肽對射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)肥胖成人的治療效果，結果顯示，司美格魯肽能有效減輕這些患者的心力衰竭症狀、增強活動能力，並促進體重減輕。
除了腎病和心血管疾病之外，諾和諾德還在探索司美格魯肽在治療酒精依賴、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿爾茨海默症、外周動脈疾病等疾病方面的療效，以及研究其是否能治療酒精成癮。
2、禮來
司美格魯肽的火爆令諾和諾德在減肥藥領域佔得先機，而禮來是其主要競爭對手。禮來的股價今年迄今已漲超57%，表現略好於諾和諾德。
11月8日，禮來的重磅減肥藥物替爾泊肽(商品名爲Zepbound)獲得美國食品藥品管理局(FDA)批准上市，用於肥胖(BMI≥30)或超重(BMI≥27)，並伴有至少一種體重相關合並症(如高血壓、血脂異常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病)的成年人慢性體重管理，需同時配合降低飲食熱量和增加運動。
替爾泊肽是一款GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑，其作用與司美格魯肽一樣，在於刺激胰島素的釋放、增加飽腹感、減少食慾。去年5月，美國食品藥品管理局(FDA)就已批准商品名爲Mounjaro的替爾泊肽注射液用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
儘管替爾泊肽獲批減重適應症的時間晚於司美格魯肽，但試驗表明，其減重效果要優於後者。一項替爾泊肽與司美格魯肽的間接研究顯示，與司美格魯肽2.4毫克相比，替爾泊肽10毫克和15毫克的劑量分別能夠導致額外的4.0%-5.6%和5.4%-6.8%的體重減輕。此外，六劑Zepbound在美國的標價爲1060美元，相較諾和諾德旗下Wegovy的售價低了約20%，更低的價格也賦予了替爾泊肽競爭力。
替爾泊肽的減重適應症獲批意味着禮來將在減肥領域直接與諾和諾德競爭，並形成分庭抗禮之勢。值得一提的是，在替爾泊肽於去年5月獲批血糖控制適應症後，由於具有在使用標籤外幫助患者減掉多餘體重的功能，該藥物便成爲了醫藥歷史上放量最快的藥物之一，全面打破司美格魯肽剛上市時創造的各項記錄。數據顯示，Mounjaro在2022年的銷售額累計達4.83億美元，而在2023年前三個季度的銷售額則飆升至29.58億美元。
與諾和諾德一樣，禮來也在探索替爾泊肽對心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停和非酒精性脂肪性肝炎患者的潛在治療效果。禮來曾表示，預計將在2024年春季完成一項關於替爾泊肽和阻塞性睡眠呼吸暫停的相關研究。
3、其他
在火爆的減肥藥市場吸引下，不少製藥商也加快了在減肥藥上的研發進度，以期在該市場分得一杯羹。
(1)輝瑞
醫藥巨頭輝瑞(PFE.US)大舉押注口服小分子GLP-1類藥物，因爲相比口服肽類，此類藥物的優勢在於用藥前後沒有嚴格的禁食限制。今年6月，由於轉氨酶升高的安全性信號出現，輝瑞宣佈停止開發其尚處於臨牀試驗階段的肥胖症和糖尿病藥物lotiglipron。
輝瑞的另一款同類候選藥物danuglipron的減重效果在兩項2期研究得到初步驗證。經過12周治療，200mg的高劑量使2型糖尿病患者的體重減少5.37kg;針對單純肥胖患者，減重更明顯達7.17kg。另一項爲期16周的研究顯示，接受80mg和120mg藥物治療的患者體重均顯著下降，減重絕對值分別爲2.48kg和4.60kg。
不過，由於觀察到發生率較高的不良反應，輝瑞在12月初宣佈，決定將danuglipron的開發重點放在每日一次給藥的配方上，因此每日兩次給藥頻率的試驗不會進入3期研究，每日一次給藥頻率的研發則繼續進行。
(2)安進
安進(AMGN.US)則青睞雙靶點組合，其減肥藥物AMG 133是一款在研的潛在“first-in-class(同類首創新藥)”雙特異性抗體多肽偶聯物，每個月用藥一次，能夠激活胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)並抑制胃抑制肽受體(GIPR)從而發揮作用。
功能基因組學數據表明，GIPR表達下調與BMI下降相關，因此抑制GIPR可能是一種治療肥胖的有效策略。安進在去年11月就公佈了AMG 133的1期臨牀試驗數據。數據表明，AMG133每四周給藥一次，經過3次12周的治療，低劑量組體重降低7.19%，高劑量組體重降低14.52%，安慰劑組體重增加1.49%;沒有觀察到明顯的副作用，大部分副作用爲輕度、暫時性的。
更重要的是，AMG133高劑量組治療12周的減重效果比司美格魯肽治療12周更加顯著，與後者治療68周的數據相當。另外，AMG133高劑量組治療12周的減重效果也顯著好於替爾泊肽，與替後者泊肽治療36周的效果相當。
AMG133的初步臨牀減重效果明顯優於司美格魯肽和替爾泊肽(非頭對頭)。當然，AMG133後續大規模臨牀的數據、以及延長治療週期的療效深化數據仍有待觀察。在給藥頻率上，由於AMG133爲抗體融合蛋白，可以做到每個月給藥一次，也明顯優於司美格魯肽和替爾泊肽的每週給藥一次。
據悉，安進已經開啓一項面向570例超重或肥胖患者的2期研究，主要終點爲第52周時的體重變化，預計將於2024年10月完成主要研究。除了AMG133，安進正在1期臨牀試驗中探索小分子肥胖藥AMG786的療效。
(3)Altimmune
致力於開發肥胖症和肝病治療藥物的美國生物技術公司Altimmune(ALT.US)在11月底公佈了其重磅試驗性減肥藥培維肽(pemvidutide)的中期研究結果。該公司表示，在爲期48周的試驗中，最高劑量的培維肽幫助肥胖患者減輕高達16%的體重。這一積極的試驗結果意味着培維肽與諾和諾德的司美格魯肽的減重效果不相上下。
受此影響，Altimmune的股價在公佈中期研究結果後迅速飆升，12月以來的漲幅已接近220%。Altimmune也成爲減肥藥領域中異軍突起的玩家。
(4)羅氏
12月初，瑞士製藥巨頭羅氏(RHHBY.US)宣佈，將以27億美元現金收購美國私營臨牀階段生物技術公司Carmot Therapeutics, Inc.。該協議還包括根據某些里程碑的實現情況支付最高達4億美元的額外款項。根據慣例成交條件，目前預計該交易將在2024年第一季度完成。
據悉，Carmot Therapeutics在肥胖和糖尿病方面擁有三個具有同類最佳潛力的臨牀階段資產。交易完成後，羅氏將獲得Carmot Therapeutics目前的研發組合，包括所有臨牀和臨牀前資產。羅氏表示，這些資產在治療肥胖、糖尿病和潛在的其他疾病方面具有巨大的潛力，無論是單獨使用、還是與羅氏的內部資產結合使用。
Carmot Therapeutics的臨牀階段腸促胰島素研發組合包括：CT-388，這是一種2期試驗就緒的用於治療伴有或不伴有2型糖尿病肥胖患者的雙重GLP-1/GIP受體激動劑;CT-996，一種小分子GLP-1受體激動劑，目前處於1期臨牀階段，旨在治療伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖患者;CT-868，一種處於2期試驗的雙重GLP-1/GIP受體激動劑，用於治療超重或肥胖的1型糖尿病患者。
二、市場規模有望達千億 “雙王之爭”仍將繼續
各家制藥商爭先恐後試圖進入減肥藥市場，原因在於這一市場廣闊的前景。
今年3月份，世界肥胖聯盟公佈的最新版《World Obesity Atlas 2023》預測，到2035年，全球將有超過40億人屬於肥胖或超重，佔全球人口的51%。屆時，超重/肥胖管理相關費用預計會達到全球GDP的3.1%。其中，美國2035年成人肥胖率預測將達58%，2020年至2035年的年增長率達到2.1%;中國2035年成人肥胖率預測將達到18%，2020年至2035年的年增長率將達到5.4%。
大多數華爾街分析師都認同GLP-1類減肥藥物的市場將是巨大的，但對確切規模的估計各有不同。花旗預計，到2035年，GLP-1類減肥藥物的市場規模將達到710億美元。摩根大通和高盛認爲，到2030年，這一市場年銷售額可能會增長到1000億美元左右，遠超該行今年早些時候預計的僅60億美元。最激進的Guggenheim則認爲，這類藥物的潛在市場規模或將達到1500億至2000億美元，該行分析師Seamus Fernandez也指出，GLP-1類藥物有望在2031年前成爲處方開立件數最高的藥物。
Oppenheimer五星級分析師Jay Olson在一份行業報告中表示：“我們認爲肥胖是繼免疫腫瘤學之後醫療保健投資者的下一波浪潮，已經批准和正在開發的減肥藥的銷售額預計將達到670億美元。同時，減肥產品的銷售額預計將在2029年超過免疫腫瘤學，然後在2032年達到類似的峯值。減肥產品的機會是由壓倒性的人口統計數據和亞人羣中有利的治療動態所驅動的，從而實現積極的治療結果。”
大多數分析師都認同的另外一點是，諾和諾德和禮來將在相當長的一段時間內以雙龍頭壟斷的形式統治這一市場。這兩家制藥商在快速增長的GLP-1類減肥藥物市場已取得顯著先發優勢。儘管一些其他製藥商希望進軍這一領域，但他們將明顯落後於諾和諾德和禮來。高盛的模型預測，到2030年，這兩家公司將佔據80%的市場份額。
事實上，縱觀GLP-1類藥物的研發，每一代新藥基本都實現了對上一代藥物的全面超越。在這場“軍備競賽”中，諾和諾德與禮來是當之無愧的主角。
2010年，諾和諾德開發的第一代GLP-1類似物利拉魯肽上市。利拉魯肽最初用於治療糖尿病，每日僅需給藥一次。2014年，利拉魯肽成爲首款獲批減重適應症的GLP-1受體激動劑(商品名爲Saxenda)。由此，GLP-1類減肥藥物的研發浪潮正式開啓。
2014年，禮來推出了度拉糖肽，將給藥頻率降低至每週一次，優越性更甚於競品利拉魯肽。2019年，度拉糖肽的銷售額達到41.3億美元，在降糖適應症上已經完成了對利拉魯肽的反超。在接下來的時間裏，度拉糖肽的銷售額一路走高，2020-2022年，度拉糖肽銷售額分別達到50.68億美元、64.72億美元和74.4億美元。
2017年，諾和諾德的司美格魯肽橫空出世，之後便是人們熟悉的故事：司美格魯肽的降糖和減重適應症相繼獲批，禮來則推出替爾泊肽“迎戰”諾和諾德。
目前，諾和諾德與禮來在減肥藥市場的爭奪戰已步入新階段。儘管司美格魯肽率先打響名聲，但數據和分析公司GlobalData認爲，強大的減肥療效臨牀數據將讓替爾泊肽超過司美格魯肽，成爲肥胖和糖尿病市場最暢銷的藥物，預計2029年銷售額將會達到270億美元。
更重要的是，禮來在GIPR/GLP-1R雙重激動劑替爾泊肽、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動劑retatrutide和小分子GLP-1R激動劑orforglipron上齊頭並進，力圖在減肥效果上做到極致。
試驗數據顯示，相比替爾泊肽，三重激動劑retatrutide的2期數據表現更加驚人。在2期臨牀試驗中，Retatrutide的平均體重減輕率從基線(最初的體重)開始，在24周時爲17.5%，在48周時爲24.2%。
此外，口服版本的小分子GLP-1R激動劑orforglipron在試驗中表現出來的減重效果也相當驚人。2期臨牀數據顯示，每天一次的口服orforglipron，在36周時，肥胖或超重的成年人的平均體重減輕了14.7%。口服版本雖然每天都要服藥，但患者顯然有着更高的依從度。
禮來的另一個優勢在於生產方式。因產能匱乏，如今在美國市場，司美格魯肽和替爾泊肽都長期缺貨。儘管司美格魯肽和替爾泊肽都是多肽類藥物，但在生產方式上卻截然不同：替爾泊肽的生產採用化學合成(固相+液相合成)，相對於司美格魯肽採取發酵+固相合成方式，禮來的化學法更容易外包擴大產能。而諾和諾德全部選擇原料自產，這直接制約了司美格魯肽的放量速度。不過，諾和諾德也表示，目前已經在積極擴大產能，今年已經投入23億美元建設新廠，並且還會新上兩條生產線。
諾和諾德採取的策略則有所不同。司美格魯肽的巨大成功不僅贏得了消費者的口碑，也得到了執業醫師的廣泛認可。有調查表明，即使不排除存在效果更好藥物的可能，目前醫生仍更傾向於繼續處方司美格魯肽。這形成了一道其他藥物難以替代的品牌壁壘。
因此，在司美格魯肽拿下糖尿病、減肥這兩個超級適應症之後，諾和諾德頗爲有序地將司美格魯肽向着心血管、慢性腎病，以及NASH、阿爾茲海默症等超大適應症拓展。對於資本市場而言，假設司美格魯肽等GLP-1類藥物真的能夠應用於更多的適應症，將進一步打開資本市場的估值，重塑醫療行業的版圖。
根據ClinicalTrials的數據，司美格魯肽已經註冊了約348項臨牀試驗，其中包括參與人數幾千、週期超過8年的大規模、高成本臨牀試驗。這些大量的臨牀研究投入，與市場上穩固的先發優勢有望共同爲諾和諾德構建出強大而獨特的壁壘。司美格魯肽在與糖尿病和肥胖相關的其他疾病領域的臨牀進展和擁有的潛在療效、以及在不斷擴大適應症的情況下被納入保險覆蓋範圍的可能性，將不斷提升其銷售天花板。
除了力圖擴大司美格魯肽的適應症，諾和諾德在研發新款減肥藥以還擊禮來這方面也沒有落下。諾和諾德開發了一種名爲CagriSema的組合療法，即司美格魯肽和卡格列肽(Cagrilintide)的複方製劑——其中的卡格列肽是一種長效胰澱素，在此前研究裏被驗證降糖、減重效果都優於司美格魯肽單藥。據悉，諾和諾德已在11月註冊了CagriSema與替爾泊肽的頭對頭試驗。
總而言之，禮來和諾和諾德都留足了後手，減肥藥市場“雙王之爭”仍充滿懸念。
三、減肥藥概念股走勢展望
在市場對減肥藥爆炸式增長的需求提振下，諾和諾德和禮來今年均迎來大幅上漲。摩根大通、貝萊德、富達投資等華爾街金融巨頭們都在股票市場“砸真金白銀”大力支持這兩家醫藥巨頭。
然而，一項針對518名受訪者的最新調查顯示，約34%的受訪者認爲，作爲今年股市上的贏家，諾和諾德和禮來更有可能在2024年成爲“輸家”，原因在於這兩隻股票的上漲動力可能已經提前被透支。
數據顯示，諾和諾德目前的股價約爲未來12個月預期收益的30倍，禮來的這一指標更是達到了46倍。國際生物技術信託基金聯席首席經理Ailsa Craig表示，很多人都在討論禮來和諾和諾德的利好是否已經耗盡?現在巨大的銷售數字是否已計入估值中?是否存在泡沫?傑富瑞分析師Peter Welford也在一份報告中稱，未來12個月，諾和諾德幾乎沒有關鍵的催化劑，早期資產的管線完善可能已經在意料之中。
與此同時，一位業績頂級、長期持有諾和諾德的歐洲基金經理也發出警告稱，市場對減肥神藥的炒作應該告一段落了。Niall Gallagher管理着全球投資管理公司GAM Investments旗下的一隻股票基金，該基金今年的回報率爲14%。Niall Gallagher本月早些時候接受採訪時表示，他已將諾和諾德的股票減倉了一半左右，因爲圍繞這家丹麥製藥商的減肥藥炒作太過頭了，導致該公司股票估值大幅飆升。
總的來說，諾德諾德和禮來面臨的挑戰包括：估值過高、競爭加劇和重磅藥物生產不足。數據顯示，目前，華爾街對諾和諾德的平均目標價爲108.2美元，較12月26日收盤價有約5%的上漲空間;對禮來的平均目標價爲623.77美元，較12月26日收盤價有約9%的上漲空間。
值得一提的是，在諾和諾德與禮來之外，Oppenheimer五星分析師Jay Olson則提到了一家不那麼出名的生物製藥公司——Viking Therapeutics(VKTX.US)。該公司的主要候選藥物VK2809有望作爲幾種與代謝相關疾病的潛在治療藥物，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖;其第二大候選藥物VK2735則直接針對與代謝相關的肥胖，治療肥胖的2期VENTURE試驗也已經啓動。
Jay Olson認爲，這兩種候選藥物是Viking的關鍵驅動因素，且該公司目前的市值與同行相比被低估了，因此具有不對稱的上行潛力。分析師對該股的目標價爲40美元，意味着該股未來一年有207%的上漲潛力。
從長遠來看，諾和諾德和禮來等減肥藥概念股有望因該市場的廣闊前景而取得良好表現。分析人士指出，醫療保險對減肥藥的覆蓋、以及這些藥物適應症的擴大都可能給減肥藥概念股帶來上漲動力。而除了諾和諾德、禮來之外，其他研發出具有更好減重效果的減肥藥的製藥公司也可能“殺出一條血路”，並因此看到股價“一飛沖天”。
