在衆多新藥研發方向中，NASH相關靶向藥物的研發一直以高門檻爲全球業界所知。Evaluate Pharma曾預測2025年全球NASH藥物的市場規模可達400億美元。這也無疑從側面印證了在該領域研發保持領先企業的技術含金量。
FDA尚未批准用於治療NASH或NAFLD治療的藥物，但在2022年12月，Madrigal宣佈其在研產品Resmetirom治療NASH的III期臨牀達到雙重主要終點，其積極結果讓NASH藥物離商業化更進了一步，也說明了多技術路線下THR-β靶點的潛在巨大價值。
去年9月，Akero宣佈其Fc-FGF21融合蛋白治療NASH的2b期數據，當日股價大漲112.39%;去年年末，Madrigal披露Resmetirom臨牀Ⅲ期試驗結果積極，當日收盤股價暴漲268%，雖然其今年股價有所回落，但也依然較披露臨牀數據前上漲了141%，總市值超過40億美元。
近期多家NASH研發企業股價再度反彈，Akero和Madrigal兩家公司近兩個月內股價分別再大漲113.27%和104.83%。
強勁的市場風口的背後是全球NASH新藥研發的技術驅動與需求爆發。而作爲國內NASH龍頭，歌禮制藥-B(01672)憑藉強勁的研發能力目前在NASH領域的研發梯度和深度已位居世界前列。
ASC41數據展現BIC潛力
2024年1月2日，歌禮制藥公佈了ASC41片用於治療經肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周Ⅱ期臨牀試驗取得積極期中結果。
期中結果顯示：經磁共振成像質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)評估，患者服用ASC41片12周後，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%，且肝臟脂肪含量、肝臟炎症生物標誌物ALT和AST及血脂數據均較基線出現顯著降低。其中，高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上。
此外，臨牀結果顯示，ASC41顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好，各隊列(包括安慰劑隊列)的不良事件(AE)大部分爲1級。也正是憑藉以上臨牀數據，ASC41有望成爲同類最佳的THRβ激動劑。
數據來自歌禮2024投資者開放日PPT
橫向對比一衆美股NASH公司，無論是從肝脂肪含量下降還是響應率來看， ASC41這次公佈的IIb期中數據都非常有競爭力。
實際上，除了THR-β靶點外，作爲國內NASH龍頭，歌禮制藥還針對多技術路線佈局了脂肪酸合成酶(FASN)單藥。例如，歌禮制藥通過對Sagimet的戰略投資，取得了脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑Denifanstat(ASC40)的獨家權益。
在今年6月的歐洲肝病學會年會上，Sagimet公佈了ASC40治療NASH患者IIb期臨牀試驗的中期數據：治療組患者的甘油三酯、LDL、肝臟脂肪分數、ALT、增強纖維化評分、FGF21等指標均有明顯的改善，有半數以上的患者肝臟脂肪分數下降了超過50%，顯著的臨牀結果無疑進一步推高了其未來市場預期。Sagimet將於今年第一季度公佈Denifanstat(ASC40)用於NASH的 II期臨牀肝穿活檢數據。
現有數據證明GLP-1不能改善NASH纖維化
儘管NASH藥物研發之路充滿荊棘，但從市場角度看，NASH患者基數巨大，且有大量的臨牀治療需求未被滿足。
據弗若斯特沙利文預測，如果未來NASH藥物新產品得以獲批，那麼2025年全球NASH藥物市場將達到107億美元，並於2030年達到322億美元，期間複合年化增長率高達41.8%和24.6%。在我國，相關藥物市場規模則預計將從2020年的7億元增長至2030年355億元人民幣，2020-2025和2025-2030年間的複合年增長率分別爲37%和61.4%。
百億藍海市場，引得全球藥企紛紛佈局。雖然目前FDA或NMPA都沒有批准過治療NASH的藥物，但是臨牀上有很多不同類型的NASH藥物在研，從代謝和抗纖維化等方面來治療NASH，包括FXR激動劑、THR-β激動劑、GLP-1R激動劑、FGF19和FGRF21類似物和FASN抑制劑等。
尤其是近期因顯著降糖減重效果而備受關注的GLP-1類藥物司美格魯肽入局NASH治療，從側面展示了NASH市場的商業化潛力。
然而作爲2型糖尿病和減肥適應症治療的“王牌”，司美格魯肽在NASH領域並未如想象般“攻城略地”。據智通財經APP瞭解，司美格魯肽治療NASH的II期臨牀試驗結果顯示，該研究達到了NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點，但該研究未達到纖維化改善且NASH未惡化的次要終點。
而這體現的正是GLP-1類藥物治療NASH最大的短板，即雖然其在NASH緩解上有不錯的作用，但不能改善肝纖維化。即便是已經押注GLP-1類藥物的禮來也在此前公開表示“在NASH治療中GLP-1類藥物逆轉纖維化很難”。
從多技術路線的NASH在研藥物療效對比數據來看，在纖維化改善程度效果對比中，司美格魯肽的高劑量組效果不如Inventiva公司的泛PPAR激動劑;另外，排在第三的Akero公司FGF21類藥物在公佈的IIb期臨牀數據中顯示針對纖維化F4患者的肝臟纖維化改善同樣不及預期。
實際上，由於對纖維化程度更重的患者，需要在更短的時間內阻止患者進展到肝硬化，因此對於纖維化程度的改善一直是衡量NASH藥物有效性的關鍵指標之一。如FDA規定NASH藥物III期臨牀試驗的替代終點必須採用肝穿刺活組織進行病理學評價，要求觀察到的指標之一就是肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化。
相較之下，分析衆多NASH藥物的臨牀表現可以發現，THR-β是爲數不多對NASH及肝纖維化的緩解上均有效的靶點，而其對NASH緩解的作用更爲顯著。
以Resmetirom爲例，在其肝活檢確診NASH患者中的關鍵Ⅲ期安全性和有效性研究中，從NASH緩解終點來看，Resmetirom藥物作用明顯優於安慰劑組，而肝纖維化終點數據同樣明顯優於安慰劑組。
正是如此，當前主攻2型糖尿病和減肥適應症的GLP-1類藥物雖然存在NASH緩解的潛力，但在滿足NASH患者未滿足治療需求上，尚無法對針對THR-β靶點的NASH專科藥物造成影響。
大環境改善或加速港股市場逆轉
從二級市場角度來看，近期多個NASH標的，如Madrigal、89bio、akero等公司股價反彈明顯，而其主要受多重因素催化。
首先是監管層方面，89bio公司和監管(FDA及EMA)在其NASH新藥3期臨牀試驗設計上達成一致，同意在肝硬化(F4)適應症患者中使用組織學加速審批途徑，實現更精簡的開發和註冊。而從監管層的態度也可以看出，其鼓勵肝硬化適應症的開發，而這也有望爲NASH治療市場帶來顯著擴容：目前美國肝硬化患者逾200萬，治療意願更強支持更高定價，且目前GLP-1類藥物尚未涉及該領域，不會受其影響。
其次，近期美國非農就業數據和PMI數據都弱於預期，鞏固了市場對美聯儲加息已達峯的預期，生物科技指數出現反攻。數據顯示，納指生物科技ETF(SH513290)12月出現連續4天資金淨流入，基金份額創下近一年新高。
正是出於對NASH市場前景以及自身管線的信心，歌禮制藥在2023年6月以來都在積極進行股票回購。智通財經APP數據顯示，截至1月8日，公司累計回購股票已接近5000萬股，回購力度遠大於港股18A板塊的平均水平。
綜合來說，在擁有ASC41(THR-β)和ASC40(FASN)兩款藥物在NASH治療方面已取得II期臨牀試驗的積極結果作指引，以手頭超過24億的現金駐底，再對比目前僅14億港幣市值，歌禮制藥絕對處於被低估狀態。